1980年代後半よりニューヨークのアンダーグラウンド・シーンで活動を開始し、ジョン・スペンサー・ブルース・エクスプロージョンのフロントマンとして世界的な評価を獲得。1992年に『クリプト・スタイル』で日本デビューを果たし、1995年から2002年にかけて『アクメ』をはじめとする数々の代表作を発表。2000年にはサマーソニックのヘッドライナーを務めるなど、ガレージロック、パンク、ブルースを融合させた唯一無二のスタイルでシーンに大きな影響を与えた。
2004年にはバンド名をザ・ブルース・エクスプロージョンへ改め、『ダメージ』をリリース後に活動を休止。その後、2012年に8年ぶりのアルバム『ミート・アンド・ボーン』で完全復活を果たし、再びジョン・スペンサー・ブルース・エクスプロージョン名義で活動を再開した。
2015年には『フリーダム・タワー〜ノー・ウェーヴ・ダンス・パーティ 2015』を発表。同年にはサマーソニック出演や、映画『グラスホッパー』への楽曲提供など精力的な活動を展開。2017年には映画『ベイビー・ドライバー』で代表曲「ベルボトムス」が印象的に使用され、改めてその存在感を示した。
2018年には初のソロ・アルバム『スペンサー・シングス・ザ・ヒッツ』をリリース。2022年には新プロジェクトジョン・スペンサー・アンド・ザ・ヒット・メイカーズとしてアルバムを発表し、新たな挑戦を続ける。
2024年にはニューヨークのパンクバンド、ザ・ボビー・リーズのメンバーであるケンダル・ウィンド（ベース）、スパイダー・ボーマン（ドラム）を率い、ソロ名義で『シック・オブ・ビーイング・シック！』をリリース。さらに2025年には10年ぶりとなる来日ツアーを開催し、東京・京都公演をソールドアウトさせるなど大きな反響を呼んだ。
ロックシーンのカリスマとして今なお第一線を走り続けるジョン・スペンサー。その圧倒的なライブ・パフォーマンスは、世代を超えて多くのロックファンを魅了し続けている。